咸丰四年，太平军西征，却被曾国藩的湘军打败而节节后撤，武汉失守，九江危急。在此危难之时，石达开奉命率军赶到湖口增援。他一面指挥九江、梅家洲等地的守军顽强抵抗，一面将自己率领的军队分成几路，将曾国藩的湘军水师困锁在鄱阳湖内，并使用火攻计焚烧湘军的笨重大船。石达开的这一战几乎全歼了曾国藩的水师军队，扭转了太平军西征的不利局面。
后来他又率军协同燕王秦日纲等部，一举摧毁了清军的江南大营和江北大营，解了清军对天京的围困，使太平天国在军事上进入了全盛时期，石达开也因为这些卓著的军功而得到太平军将士的一致拥护。
1856年9月，“天京事变”爆发，东王杨秀清被杀，上万东王部属惨遭株连，石达开在前线听到天京可能发生内讧的消息后赶回阻止，但为时已晚。北王韦昌辉把石达开反对滥杀无辜的主张看成对东王的偏袒，意图予以加害，石达开逃出天京，京中家人与部属全部遇难。
历史上石达开藏宝之谜
石达开在安徽举兵靖难，上书天王，请杀北王以平民愤，天王见全体军民都支持石达开，遂下诏诛韦。11月，石达开奉诏回京，被军民尊为“义王”，合朝同举“提理政务”。他不计私怨，追究屠杀责任时只惩首恶，不咎部属，北王亲族也得到保护和重用，人心迅速安定下来。在石达开的部署下，太平军稳守要隘，伺机反攻，陈玉成、李秀成、杨辅清、石镇吉等后起之秀开始走上一线，独当一面，内讧造成的被动局面逐渐得到扭转。
被逼离京天京事变后，太平天国合朝推荐石达开主持朝政，但洪秀全却忌惮石达开的声望才能，虽迫于民意命他提理朝政，却不肯授予他“军师”的地位，只封他为“圣神电通军主将义王”，局势稍见好转后，又对他产生谋害之意。为免再次爆发内讧，石达开被迫逃出天京，前往安庆。
1857年6月2日，石达开率领他所部的二十万精兵离开天京向西部而去，以躲避洪秀全可能对自己的“阴图戕害”，但是他又不想背负叛逃的罪名，所以在西进的路上，他命人一路张贴布告，说明自己的忠心与清白：“吾当远征报国，待异日功成归林，以表愚忠耳。”
